Entre 1912 y 1922 recorre toda América del Norte cantando y tocando el piano. Ese año vuelve a Chicago y forma una banda, grabando sus primeros registros en solitario o junto a King Oliver. Será entre 1926 y 1930 cuando alcance el cénit de su éxito, junto a sus Red Hot Peppers, que incluían a Kid Ory, Johnny Dodds, John Saint-Cyr, Red Allen, Babby Dodds y otros músicos muy vinculados al estilo Nueva Orleans.
Morton mantuvo su concepto de arreglos basados en las improvisaciones polifónicas colectivas, de fuerte aliento hot, incluso en los años 1930, cuando ya todas la orquestas funcionaban con los arreglos por secciones típicos de las big bands de swing. Deshecha la banda hacia 1930, se convierte en un pianista esporádico de clubs oscuros, hasta que Alan Lomax lo re-descubre tocando en un local de Washington y, ya en 1938, le realiza las valoradas grabaciones de la Biblioteca del Congreso, las primeras desde 1930. En sus dos últimos años de vida volvió a montar una banda, con reducido éxito, a pesar de contar en ella con músicos comoSidney Bechet, Wellman Braud o Zutty Singleton, y con quienes realizó varias grabaciones bajo el nombre de New Orleans Jazzmen.
Como cantante disponía de una voz aguardentosa y estridente, con un fraseo rico e imaginativo, con recursos como el humming o canto con la boca cerrada. Como compositor, un gran número de sus obras se convirtieron en clásicos del jazz: King Porter Stomp, Wolverine blues, Kansas City Stomp... En la composición, manejaba con soltura los recursos tradicionales y folclóricos, especialmente los blues, los rags y los stomps.
